Een baanbrekende studie aan de Universiteit van Tel Aviv heeft glioblastoom, een zeer dodelijke vorm van hersenkanker, effectief uitgeroeid. De onderzoekers bereikten het resultaat met een methode die ze ontwikkelden op basis van hun ontdekking van twee kritische mechanismen in de hersenen die tumorgroei en overleving ondersteunen: het ene beschermt kankercellen tegen het immuunsysteem, terwijl het andere de energie levert die nodig is voor snelle tumorgroei.
Het werk wees uit dat beide mechanismen worden gecontroleerd door hersencellen die astrocyten worden genoemd, en bij afwezigheid ervan sterven de tumorcellen en worden ze geëlimineerd.
De studie werd geleid door Ph.D. student Rita Perelroizen, onder supervisie van Dr. Lior Mayo van de Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research en de Sagol School of Neuroscience, in samenwerking met Prof. Eytan Ruppin van de National Institutes of Health (NIH) in de VS. Het artikel werd gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Brain en werd gemarkeerd met speciaal commentaar.
De onderzoekers leggen uit: “Glioblastoom is een extreem agressieve en invasieve hersenkanker, waarvoor geen effectieve behandeling bekend is. De tumorcellen zijn zeer resistent tegen alle bekende therapieën en helaas is de levensverwachting van de patiënt in de afgelopen 50 jaar niet significant toegenomen. Onze bevindingen bieden een veelbelovende basis voor de ontwikkeling van effectieve medicijnen voor de behandeling van glioblastoom en andere soorten hersentumoren.”
Dr. Mayo: “Hier hebben we de uitdaging van glioblastoom vanuit een nieuwe hoek aangepakt. In plaats van ons te concentreren op de tumor, hebben we ons gericht op de ondersteunende micro-omgeving, dat wil zeggen, het weefsel dat de tumorcellen omringt. Specifiek hebben we astrocyten bestudeerd – een belangrijke klasse van hersencellen die de normale hersenfunctie ondersteunen, ongeveer 200 jaar geleden ontdekt en genoemd naar hun stervorm. In de afgelopen tien jaar onthulden onderzoek door ons en anderen aanvullende astrocytfuncties die verschillende hersenziekten verlichten of verergeren. Onder de microscoop hebben we ontdekten dat geactiveerde astrocyten glioblastoomtumoren omringden. Op basis van deze waarneming gingen we de rol van astrocyten in de groei van glioblastoomtumoren onderzoeken.”
Met behulp van een diermodel, waarin ze actieve astrocyten rond de tumor konden elimineren, ontdekten de onderzoekers dat in aanwezigheid van astrocyten de kanker alle dieren met glioblastoma-tumoren binnen 4-5 weken doodde. Door een unieke methode toe te passen om de astrocyten in de buurt van de tumor specifiek uit te roeien, zagen ze een dramatisch resultaat: de kanker verdween binnen enkele dagen en alle behandelde dieren overleefden. Bovendien overleefden de meeste dieren, zelfs na stopzetting van de behandeling.
Dr. Mayo: “Bij afwezigheid van astrocyten verdween de tumor snel en in de meeste gevallen was er geen terugval – wat aangeeft dat de astrocyten essentieel zijn voor tumorprogressie en overleving. Daarom hebben we de onderliggende mechanismen onderzocht: Hoe transformeren astrocyten van cellen die normale hersenactiviteit ondersteunen naar cellen die kwaadaardige tumorgroei ondersteunen?” Om deze vragen te beantwoorden, vergeleken de onderzoekers de genexpressie van astrocyten geïsoleerd uit gezonde hersenen en uit glioblastoma tumoren.
Ze vonden twee belangrijke verschillen – en identificeerden daarmee de veranderingen die astrocyten ondergaan wanneer ze worden blootgesteld aan glioblastoom. De eerste verandering was in de immuunrespons op glioblastoom. Dr. Mayo: “De tumormassa omvat tot 40% immuun cellen – meestal macrofagen die worden gerekruteerd uit het bloed of uit de hersenen zelf. Bovendien kunnen astrocyten signalen sturen die immuuncellen oproepen naar plaatsen in de hersenen die bescherming nodig hebben. In deze studie, ontdekten we dat astrocyten deze rol blijven vervullen in de aanwezigheid van glioblastoma tumoren, maar zodra de opgeroepen immuun cellen de tumor bereiken, ‘overtuigen’ de astrocyten hen om ‘van kant te wisselen’ en de tumor te ondersteunen in plaats van deze aan te vallen. We ontdekten dat de astrocyten het vermogen van gerekruteerde immuuncellen om de tumor zowel direct als indirect aan te vallen veranderen, waardoor de tumor wordt beschermd en de groei ervan wordt vergemakkelijkt.”
De tweede verandering waardoor astrocyten glioblastoom ondersteunen, is door hun toegang tot energie te moduleren – via de productie en overdracht van cholesterol naar de tumorcellen. Dr. Mayo: “De kwaadaardige glioblastoomcellen delen zich snel, een proces dat veel energie vereist. Met toegang tot energiebronnen in het bloed die worden geblokkeerd door de bloed-hersenbarrière, moeten ze deze energie halen uit het cholesterol dat in de hersenen wordt geproduceerd zelf – namelijk in de ‘cholesterolfabriek’ van de astrocyten, die gewoonlijk energie levert aan neuronen en andere hersencellen. We ontdekten dat de astrocyten die de tumor omringen de productie van cholesterol verhogen en het aan de kankercellen leveren. Daarom veronderstelden we dat, omdat de tumor afhankelijk is van dit cholesterol als zijn belangrijkste energiebron, zal het elimineren van deze toevoer de tumor verhongeren.”
Vervolgens hebben de onderzoekers de astrocyten in de buurt van de tumor gemanipuleerd om te stoppen met het tot expressie brengen van een specifiek eiwit dat cholesterol (ABCA1) transporteert, waardoor ze voorkomen dat ze vrijkomen.
Nogmaals, de resultaten waren dramatisch: zonder toegang tot het cholesterol dat door astrocyten wordt geproduceerd, ‘verhongerde’ de tumor in slechts een paar dagen. Deze opmerkelijke resultaten werden verkregen in zowel diermodellen als glioblastoma-monsters genomen van menselijke patiënten en zijn consistent met de hongerhypothese van de onderzoekers.
Dr. Mayo merkt op: “Dit werk werpt een nieuw licht op de rol van de bloed-hersenbarrière bij de behandeling van hersenziekten. Het normale doel van deze barrière is om de hersenen te beschermen door de doorgang van stoffen van het bloed naar de hersenen te voorkomen. Maar in het geval van een hersenziekte maakt deze barrière het een uitdaging om medicijnen aan de hersenen af te geven en wordt het beschouwd als een obstakel voor de behandeling.Onze bevindingen suggereren dat, althans in het specifieke geval van glioblastoom, de bloed-hersenbarrière gunstig kan zijn voor toekomstige behandelingen, omdat het een unieke kwetsbaarheid genereert – de afhankelijkheid van de tumor van door de hersenen geproduceerd cholesterol. We denken dat deze zwakte zich kan vertalen in een unieke therapeutische kans.”
Het project onderzocht ook databases van honderden menselijke glioblastoompatiënten en correleerde deze met de hierboven beschreven resultaten. De onderzoekers leggen uit: “Voor elke patiënt hebben we de expressieniveaus onderzocht van genen die ofwel de immuunrespons neutraliseren of de tumor voorzien van een op cholesterol gebaseerde energievoorziening. We ontdekten dat patiënten met een lage expressie van deze geïdentificeerde genen langer leefden, waardoor ze het concept dat de geïdentificeerde genen en processen belangrijk zijn voor de overleving van glioblastoompatiënten.”
Dr. Mayo concludeert: “Momenteel zijn instrumenten om de astrocyten rond de tumor te elimineren beschikbaar in diermodellen, maar niet in mensen. De uitdaging is nu om medicijnen te ontwikkelen die zich richten op de specifieke processen in de astrocyten die tumorgroei bevorderen, geneesmiddelen kunnen worden hergebruikt om de in deze studie geïdentificeerde mechanismen te remmen. We denken dat de conceptuele doorbraken die door deze studie worden geleverd, het succes in de strijd tegen glioblastoom zullen versnellen. We hopen dat onze bevindingen als basis zullen dienen voor de ontwikkeling van effectieve behandelingen voor dit dodelijke hersenkanker en andere soorten hersentumoren.”
Bronvermelding:
Datum: 11-09-2022
Auteur: Joop Soesan
Beeld: Screenshot
Website: israelnieuws.nl
